GLP-1 + GIP (Alpina Pharma)

Beschrijving

Waar incretines vandaan komen?

Na een maaltijd doet het maagdarmkanaal meer dan verteren. De dunne darm werkt ook als hormoonorgaan en geeft aan de rest van het lichaam door wat er zojuist is binnengekomen. De boodschappers daarvoor heten incretines. De twee best onderzochte zijn GLP-1 (glucagonachtig peptide 1) en GIP (glucoseafhankelijk insulinotroop peptide, vroeger bekend als gastric inhibitory polypeptide).

GLP-1 wordt aangemaakt in de L-cellen, die vooral in het laatste deel van de dunne darm en in de dikke darm liggen. GIP komt uit de K-cellen, die zich dichter bij het begin van de dunne darm bevinden, in de twaalfvingerige darm en het jejunum. Beide hormonen komen vrij zodra het darmslijmvlies in contact komt met voedsel, waarbij GIP vooral reageert op koolhydraten en vetten.

Wat het incretine-effect inhoudt?

Het verschijnsel werd zichtbaar door twee situaties te vergelijken: glucose via de mond en glucose rechtstreeks in de bloedbaan. Bij dezelfde bloedsuikerwaarde geeft de alvleesklier duidelijk meer insuline af wanneer de suiker de darm is gepasseerd. Dat verschil komt door de incretines, die de bètacellen in de eilandjes van Langerhans eerder bereiken dan de glucose zelf en ze alvast in staat van paraatheid brengen. Bij gezonde mensen wordt een aanzienlijk deel van de insulineafgifte na de maaltijd op deze manier verklaard.

Een belangrijk kenmerk van dit systeem is de afhankelijkheid van glucose. Incretines versterken de insulineafgifte wanneer de bloedsuiker stijgt en houden op met werken zodra die weer op het uitgangsniveau ligt. Het mechanisme op zichzelf duwt de waarden dus niet onder de norm.

Wat GLP-1 doet?

GLP-1 werkt op verschillende plaatsen tegelijk. In de alvleesklier verhoogt het de insulineafgifte na de maaltijd en remt het tegelijk de afgifte van glucagon, het hormoon dat de bloedsuiker juist laat stijgen door de voorraden in de lever aan te spreken. In de maag vertraagt het de lediging, waardoor de voedselbrij langzamer doorschuift en het gevoel van vol zitten langer aanhoudt. In het centrale zenuwstelsel prikkelt het receptoren in de hypothalamus en de hersenstam, de gebieden die honger en verzadiging regelen, en het raakt ook het beloningssysteem dat meebepaalt of iemand tussendoor naar eten grijpt.

Natuurlijk GLP-1 wordt razendsnel afgebroken. Het enzym DPP-4 in het bloed maakt het binnen enkele minuten inactief, waardoor het werkt in korte pulsen die aan maaltijden gekoppeld zijn.

Wat GIP doet?

GIP bleef jarenlang in de schaduw van GLP-1 staan, terwijl het bij de mens in grotere hoeveelheden vrijkomt. Net als GLP-1 versterkt het de insulinerespons na de maaltijd, maar de receptoren liggen anders verspreid. Ze zitten behalve in de alvleesklier en de hersenen ook in het vetweefsel en in bot, wat een ander bereik van metabole effecten geeft.

In het vetweefsel is GIP betrokken bij de doorbloeding, de opslag van vetten en de opruiming van triglyceriden na een maaltijd. In de hersenen raakt het gebieden die met eetlust te maken hebben en gebieden die betrokken zijn bij misselijkheid, een van de redenen waarom een GIP-signaal de verdraagbaarheid van gelijktijdige GLP-1-stimulatie beïnvloedt. Opvallend is dat zowel het prikkelen als het blokkeren van de GIP-receptor in onderzoek gunstige metabole uitkomsten laat zien, wat aangeeft hoe veelzijdig de rol van dit hormoon is.

Waarom GLP-1 en GIP in één adem worden genoemd

Beide hormonen ontstaan door dezelfde prikkel en werken naar hetzelfde doel toe, maar ze pakken het anders aan. GLP-1 heeft meer invloed op de doorstroom van voedsel en op de regeling van de eetlust, GIP laat zich sterker gelden in de vetstofwisseling en in het vetweefsel. Hun signalen overlappen elkaar niet, ze vullen elkaar aan. Daarom wordt gelijktijdige activering van beide receptoren beschreven als een synergetisch effect en niet als een simpele optelsom.

Die waarneming vormde de aanleiding voor onderzoek naar moleculen die op beide receptoren tegelijk aangrijpen. In klinische studies gaf dubbele prikkeling van de incretineroutes een duidelijker verbetering van metabole waarden dan werking op alleen de GLP-1-receptor. Een volgende stap zijn moleculen die ook de glucagonreceptor meenemen.

Wat de eigen afgifte beïnvloedt?

De incretinerespons ligt niet vast. Ze hangt af van de samenstelling en omvang van de maaltijd, het eettempo, de darmflora, lichaamsbeweging en de metabole toestand. Bij diabetes type 2 is die respons verzwakt, vooral aan de kant van de werking van GIP op de bètacellen. Maaltijden met veel vezels, eiwit en onverzadigde vetten gaan gepaard met hogere GLP-1-waarden na het eten dan maaltijden op basis van snelle suikers. De kortketenige vetzuren uit de vergisting van vezels in de dikke darm prikkelen de L-cellen extra.